抗凝血劑~~~~ - 副作用

抗凝血劑 Anticoagulants
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Warfarin Sodium
Heparin 《選》
【藥理作用】
‧低劑量：Heparin 和 antithrombin III 結合後，抑制 Xa 凝血因子的活化，使凝血酵素
原 (prothrombin) 無法轉化成凝血酵素 (thrombin) 而達到防止凝血的效果。
‧較高劑量：Heparin 能進一步抑制凝血酵素的活化，使纖維蛋白原 (fibrinogen) 無法
轉化成纖維蛋白 (fibrin)，而阻擾凝血作用的繼續發生。
‧Heparin 不能分解纖維蛋白，因此無法溶解已形成的血塊，但能防止血塊繼續擴大。
藥動學
‧吸收/分佈：腸胃道不吸收，必須靜脈或皮下注射。直接靜脈注射可立即產生抗凝血
作用。若持續靜脈輸注或皮下注射，應先靜脈注射一負荷劑量。作用時間長短與劑量有
關。迅速分佈於血漿中且蛋白質結合率高。
‧代謝/排泄：平均半衰期約 60-90 分鐘。半衰期與劑量有關 (400 units/kg 劑量下為
150 分鐘)。有報告指出，深部靜脈栓塞病人的血漿廓清率與分佈體積約為正常
人的兩倍。肺栓塞病人的血漿廓清率增加且半衰期縮短。肝病變患者的半衰期
則會延長。Heparin 主要由腎臟排出，因此腎疾病患者的廓清率會降低。
【適應症】
‧預防與治療靜脈血栓、肺栓塞、周邊動脈栓塞與併有血栓塞的心房纖維顫動。
‧診斷與治療急慢性散佈性血管內血液凝固 (disseminated intravascular coagulation，
DIC)。
‧手術後使用低劑量可預防深部靜脈血栓與肺栓塞。
‧用於動脈與心臟手術、輸血、體外循環、透析與抽血檢查時，可預防血塊形成。
‧中風時預防腦血栓形成。
‧急性心肌梗塞併有冠狀動脈阻塞時的輔助治療。
【禁忌】
‧對 heparin 過敏、嚴重的血小板過低症、無法控制的出血情況 (DIC 除外)。
‧無法適當監測血液凝血功能的情況。低劑量治療時不須監測血液凝固試驗值。
【注意事項】
‧不宜肌肉注射以免引起血腫。
‧出血：出血情形可能發生於任何部位。若有不明的血比容減少、血壓降低或其他無
法解釋的現象，都應考慮為出血徵兆。停藥即可控制輕微的出血狀況並縮短凝
血時間。下列情況會使出血發生率增加，使用時要小心。
*心臟血管：亞急性細菌性心內膜炎、動脈硬化、剝離性動脈血管瘤、微血管通
透性升高與嚴重高血壓。
*中樞神經：脊髓麻醉與腦、脊髓或眼睛的大手術。
*血液：血友病、血小板減少與血管性紫斑症。
*腸胃道：潰瘍、憩室炎 (diverticulitis) 或潰瘍性結腸炎與胃或小腸持續引流。
*產科：月經期間與脅迫性流產。
*其他：伴隨止血機制受損的肝疾病、嚴重的腎臟病或膽道疾病、開放性肺結
核、內臟癌與酗酒。
‧血小板過低症：發生率為 30%。病人亦可能有其他因素而造成血小板減少。
*早期性血小板過低症出現於用藥後 2-3 天，原因為 heparin 對血小板直接作用而
引起輕微出血。
*延遲性血小板缺乏症出現於用藥後 9-12 天，會出現嚴重的出血。可能與免疫球
蛋白引起血小板凝集有關。
*持續輕微的血小板過低現象 (血小板數 > 100,000/mm3)會保持穩定而不需停
藥，但任何程度的血小板過低症都必須仔細監測。若 < 100,000/mm3 或出現復
發性血栓時，應停藥。
‧White clot syndrome (白血塊症狀)：很少發生。可能會引起嚴重的血栓栓塞併發
症，如皮膚壞死、四肢壞疽、心肌梗塞、肺栓塞與中風。應立刻停藥。
‧高脂血症：Heparin 會誘發 lipoprotein lipase 生成而使血中游離脂肪酸增加。有些病
人會因此而造成高脂血症。
‧Benzyl alcohol：有些 heparin 製劑以 benzyl alcohol 作為防腐劑，可能會使早產兒發
生致死性的 "喘氣症候群"。
‧抗藥性：有些情況會產生抗藥性，如發燒、血栓、血栓靜脈炎、有血栓形成傾向的
感染、心肌梗塞、癌症及手術後。
‧懷孕用藥級數：C 級。雖不會通過胎盤，也不會造成先天性的缺陷，但仍有 13-
22%的機率會造成死產與早產等。Warfarin 造成這些不幸的機率高達
31%，因此懷孕期間 heparin 是較好的抗凝血劑，但卻不是無危險性的。懷孕期
的最後 3 個月和生產時要特別小心，注意母體有否出血徵兆。
‧授乳期：不會分泌於乳汁中。
‧過敏反應：可先以 1,000 units 作為試驗劑量。
‧輕微的肝腎疾病、高血壓、插入導管的病人與 60 歲以上的女性應小心使用
heparin。
‧高鉀血症：Heparin 可能會引起 hypoaldosteronism 而導致高鉀血症，多尿症或腎功
能不全的患者要小心使用並監測血鉀。
‧監測：全血凝血時間(whole blood clotting time)、PTT (partial thromboplastin time)與
aPTT(activated partial thromboplastin time)。定期檢測血小板數目、血比容與糞
便潛血反應。
【藥品交互作用】
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【副作用】
‧出血：發生率為 10%。明顯的腸胃或尿道出血，可能另有潛在病因。腎上腺、卵巢
與後腹腔出血如未即時處理可能會致死。
‧注射部位：避免肌肉注射。深部皮下注射可能引起局部刺激、紅腫、輕微疼痛、血
腫或潰瘍或出現類似組織胺的反應和皮膚壞死現象。
‧過敏反應：最常見的反應有寒顫、發燒和蕁麻疹。氣喘、鼻炎、流淚、頭痛、噁
心、嘔吐或休克很少發生。血管痙攣可能於使用後 6-10 天內出現，且持續 4-6
小時，受影響的肢體有疼痛、缺血及發紺現象。
‧其他：血小板過低症 (參閱【注意事項】)。高劑量長期使用，可能出現骨質疏鬆或
腎功能抑制現象。其他副作用包括暫時性禿髮、抑制 aldosterone 合成、異常勃
起、皮膚壞死及停藥後出現反彈性高脂血症等。
【中毒與過量】
‧症狀：主要症狀為出血，早期徵兆有流鼻血、血尿或黑便。容易瘀傷或出現瘀斑的
情況可能會轉變成明顯的出血狀況。
‧治療：Protamine sulfate (1% 溶液) 1mg 可中和 90-115units 的 heparin。緩慢靜脈注
射 1-3 分鐘，10 分鐘內不可超過 50mg。
【用法與劑量】
‧靜脈注射、持續輸注或深部皮下注射。不宜肌肉注射。持續輸注治療效果較穩定。
‧依據凝血試驗來調整劑量。將劑量調到 aPTT 為控制組的 1.5-2.0 倍。治療初期，若
為持續輸注應每 4 小時檢測凝血功能，若是間歇性注射則於每次給藥前檢測，
若是深部皮下注射則在注射後 4-6 小時後檢測。
‧併用抗凝血劑：為達立即的抗凝血效果，可先給予 heparin 並同時開始服用口服抗凝
血劑。為維持抗凝血作用，應於達到適當 PT 後數天才停用 heparin。
‧一般抗凝血治療劑量：
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‧兒童劑量：初劑量為靜脈輸注 50 units/kg。維持劑量為 100 units/kg q4h 靜脈注射，
或 20,000 units/m2/24h 靜脈持續輸注。
‧低劑量使用可預防手術後的血栓栓塞，限用於 40 歲以上進行大手術的患者。手術前
2 小時，皮下注射 5,000 units，然後 5,000 units q8-12h，使用 7 天或至患者可
以下床活動。
‧輸血：每 100ml 全血中加入 400-600 units。
‧血液檢體：每 10-20ml 全血中加入 70-150 units。
Warfarin Sodium《選》
【藥理作用】
抑制肝臟內仰賴 vitamin K 的凝血因子的合成作用，即第 II、VII、IX 及 X 凝
血因子。這些因子被漸漸耗盡後而出現抗凝血作用。
藥動學
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【適應症】
‧靜脈血栓的預防與治療
‧治療併有血栓栓塞的心房纖維顫動
‧肺栓塞的預防與治療
‧冠狀動脈阻塞的輔助治療
‧其他用途：預防暫時性腦缺血再復發、減少心肌梗塞復發。
【禁忌】
‧懷孕用藥級數：X 級。藥品會通過胎盤，可能引起流產、死胎、先天畸型、胎兒出
血、中樞神經損傷、早產等。約 30% 的胎兒會出現與抗凝血劑有關的病症。
‧授乳期：會分泌於乳汁中。應改用 heparin。
‧有出血傾向、血友病、血小板缺乏性紫斑症或併有嚴重出血傾向的白血病。眼球或
中樞神經最近動過手術或預期接受手術的病人、表皮有開放性大傷口的手術。
有腸胃道、呼吸道或尿路出血現象的病人亦不可使用。
‧有流產危險、動脈瘤、vitamin C 缺乏症、急性腎病、腦血管出血、子癇及前期子
癇、血液惡病質、控制不良或惡性高血壓、肝功能不全、心包積水、亞急性細
菌性心內膜炎與內臟癌。
‧在脊髓穿刺和其他可能會有無法控制的出血之診斷與治療程序後 (如置入子宮內避孕
器)不可使用抗凝血劑。
【注意事項】
‧下列狀況使用抗凝血劑會增加危險性：創傷、感染 (抗生素治療可能會改變腸內菌
叢)、腎功能不全、長期飲食攝取不足 (熱帶口瘡、惡病質、vitamin K 缺乏)、
月經過多、高血壓、真性紅血球增多症、血管炎、過敏疾病、過敏性休克狀
態、導管插入、嚴重糖尿病與大手術。應仔細評估出血副作用與血栓形成的利
弊得失。有開放性肺結核、嚴重糖尿病、腸胃潰瘍病史的病人及經期和產後要
謹慎使用。已確定或懷疑有 protein C 缺乏症者，使用 warfarin 可能會發生壞死
現象。無 protein C 缺乏的情況下也可能發生皮膚壞死。服用 warfarin 前 4-5 天
先使用 heparin 可減少發生率。若懷疑是 warfarin 引起皮膚壞死應即刻停藥。
‧監測凝血酵素原時間 (prothrombin time; PT)：定期監測 PT 以調整劑量。治療初期
及用藥改變時應每日監測。達穩定狀態後則每隔 4 至 6 週監測1 次。如果 PT
太長，應暫時停藥。
‧出血/壞死：有出血徵兆應立即停藥。最嚴重的狀況包括組織或器官出血及皮膚或組
織壞死或壞疽，可能會造成死亡或殘廢。組織壞死與局部血栓有關，通常出現
於治療初期。如果 warfarin 是造成壞死的原因應停藥，考慮改用 heparin。出血
傾向的徵兆有血尿、皮膚出現瘀斑、傷口或潰瘍出血。應叮嚀患者隨時檢查是
否有出血徵兆、瘀傷、紅色或黑色的尿液或糞便，並立即告知醫師。
‧懷孕與授乳期：參閱【禁忌】。
‧患者的選擇：由年齡、飲酒習慣、情緒或精神狀態來判斷病人是否能充分遵守醫
囑。
‧下列因素會增強抗凝血效果或延長 PT：癌症、肝疾病、vitamin K 缺乏症、黃疸、
脂漏、傳染性肝炎、充血性心衰竭、腹瀉、營養不良或膠原疾病、腎功能不全
與甲狀腺毒症。老年人及婦女對此藥的敏感性也較高。
‧下列因素會減弱抗凝血效果並縮短 PT：水腫、高血脂、糖尿病、甲狀腺功能不足與
對口服抗凝血劑有遺傳性的抗藥性 (這些病人的 vitamin K 的需要量也較高)。
【藥品交互作用】
‧口服抗凝血劑易與多種藥物產生交互作用，應告訴病人在無醫師或藥師的指導時，
不可任意服用其他藥物，生活習慣上也不要有太大的改變，包括飲食或喝酒。
‧與下列藥品併用，抗凝血作用增強，也會增加出血傾向。
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‧與下列藥品併用，出血機會增加。
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‧與下列藥品併用，抗凝血效果減弱。
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‧其他交互作用：抗凝血劑會競爭性地抑制肝臟酵素，增強口服sulfonylureas 和
phenytoin 的藥效與毒性。
【副作用】
‧出血：約 2-10% 病人會有輕微的出血症狀。大出血多發生於腸胃道或生殖泌尿道，
但也可能發生於脊髓、大腦、心包內、肺臟、腎上腺或肝臟。雖然控制 PT 值
可使出血的嚴重性與發生率降低，但有時仍會有出血併發症發生。因此除了隨
時檢視有無出血徵兆外，還要注意是否有麻痺、頭痛、呼吸困難及胸痛等症
狀。
‧其他較不常見的副作用有：
*皮膚：掉髮、蕁麻疹、皮膚炎。皮膚或其他組織發生壞死或壞疽。參閱【注意
事項】。
*腸胃：噁心、嘔吐、厭食、腹部痙攣、腹瀉、腹膜後血腫、肝炎與黃疸。
*血液：顆粒性白血球缺乏症、白血球過低、嗜伊紅血球增多症。
*其他：發燒、腳趾發紫、過敏反應 (參閱【注意事項】)、異常勃起、口腔潰
瘍、腎臟病、橘紅色尿液、肝毒性與因神經附近出血而引起壓迫性神經病變 (罕
見)。
【中毒與過量】
‧症狀：早期症狀有血尿、經血過多、黑便、瘀斑 (petechiae)、刷牙後牙齦出血與刮鬍
子的割痕中出現血水。
‧治療：停藥，必要時口服或注射 vitamin K。(參閱 phytonadione)
*凝血酵素原過少 (輕微出血或無出血情況)：可暫停幾個劑量，必要時口服低劑
量 vitamin K1 (2.5-10mg)。
*持續輕微出血或轉變成明顯出血時：注射 5-50mg vitamin K1。由於 vitamin K
會擾亂抗凝血治療效果，因此投予前要慎重考慮必要性，以免發生過度凝血狀
態。
*緊急情況：投予第 IX 凝血因子或 200-500ml 新鮮冷凍血漿使凝血因子恢復正
常。嚴重出血或vitamin K1 無效的低凝血酵素原血症，應考慮使用新鮮全血。
【病患教育資訊】
‧嚴格遵守醫師處方的劑量與服藥間隔。
‧除非經由醫師或藥師指示，否則不可增用或停用其他藥物。避免飲酒、服用水楊酸
鹽類藥品及飲食生活習慣上重大的改變。
‧尿液可能呈橘紅色。
‧若出現下列狀況要告知醫師：不尋常的出血或瘀傷、紅或深棕色尿液、紅黑便與腹
瀉。
【用法與劑量】
‧劑量因人而異。將劑量調整至 PT 為控制值的 1.5-2.0 倍或 prothrombin 活性為正常
值的 20-30%。
‧老年人劑量：應使用較低劑量。
‧初劑量：每日 10-15mg，服用 3 或 4 天後依 PT 調整劑量。負荷劑量若太高可能反
而會增加出血機會。若要迅速達到抗凝血效果應使用 heparin。
‧維持劑量：每日 2-15mg，依 PT 調整劑量。
‧由 heparin 轉換成 warfarin：由於 warfarin 的藥效需數天後才會出現，因此宜與
heparin 併用至達到理想的 PT 後再停用 heparin。
‧牙科治療與手術：停用 warfarin 可能產生血栓栓塞。有些病患在一般維持劑量下有
過度出血的情形。應將劑量調整至 PT 約為控制值的 1.5-2.0 倍，並於手術程序
中局部止血，將出血危險性減至最低。
‧生體相等性：不同廠商所製造的製劑，其生體相等性不同，因此不要任意更換廠牌
使用。

很專業的回答!!同行的噢^^_"